Le immunoterapie con cellule T, sviluppate negli ultimi dieci anni, hanno dato risultati importanti ma sono efficaci solo in alcuni sottotipi di cancro. Uno dei limiti è la conoscenza incompleta di come il recettore delle cellule T (TCR) inneschi la segnalazione cellulare necessaria per una risposta terapeutica efficace.
Un gruppo della The Rockefeller University, guidato dal Laboratory of Molecular Electron Microscopy di Thomas Walz e con primo autore Ryan Notti, ha affrontato il problema usando la criomicroscopia elettronica (cryo-EM). Il team ha rimesso il complesso TCR nella sua membrana nativa simulata impiegando nanodischi e una miscela lipidica scelta per somigliare alla membrana delle cellule T. Assemblare correttamente tutti e otto i componenti nel nanodisco è stato impegnativo, ma ha permesso di osservare il recettore in uno stato chiuso e compatto a riposo.
Al contrario di studi precedenti che usavano detergenti e mostravano il recettore aperto anche da inattivo, gli autori hanno visto il TCR aprirsi ed estendersi come una molla quando incontrava una molecola che presenta antigeni. Gli autori suggeriscono che questa nuova immagine strutturale possa aiutare a perfezionare ed estendere le terapie con cellule T: per esempio reingegnerizzare la sensibilità del recettore, modulare le soglie di attivazione nelle terapie adottive con linfociti T per alcuni rari sarcomi, o guidare la progettazione di vaccini e lo studio delle interazioni tra antigeni presentati da HLA e i recettori delle cellule T. Notti, che cura pazienti con sarcomi al Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ha proposto il progetto dopo il dottorato in microbiologia strutturale alla Rockefeller.
Parole difficili
- immunoterapia — trattamento che usa il sistema immunitario contro tumoriimmunoterapie
- recettore — proteina sulla cellula che riconosce segnali
- criomicroscopia — tecnica che osserva strutture a bassa temperaturacriomicroscopia elettronica (cryo-EM)
- nanodisco — piccolo disco di lipidi che simula membranananodischi
- innescare — avviare o provocare una reazione o processoinneschi
- segnalazione — comunicazione tra parti della cellula per rispondere
- sarcoma — tumore che nasce da tessuti connettivi o osseisarcomi
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Domande di discussione
- In che modo la scoperta della conformazione chiusa del TCR a riposo potrebbe influenzare lo sviluppo delle terapie con cellule T?
- Quali vantaggi e difficoltà vedi nell'usare nanodischi per studiare proteine di membrana?
- Secondo te, quali rischi e benefici comporterebbe reingegnerizzare la sensibilità del recettore per trattare sarcomi rari?
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