Metabolismo tumorale e farmaci per PRMT5 ^{CEFR B2}

Il nuovo studio collega il metabolismo tumorale all’efficacia di farmaci che prendono di mira PRMT5, una proteina deputata alla metilazione dell’arginina e alla regolazione genica, considerata da tempo un bersaglio farmacologico. Individuare molecole che uccidano le cellule cancerose risparmiando il tessuto normale è una priorità nella medicina di precisione oncologica.

Nei tessuti normali PRMT5 interagisce con il cofattore SAM; nelle cellule tumorali con mutazione o delezione del gene MTAP — presente in circa 10–15% dei tumori — PRMT5 si associa invece al metabolita MTA. Questo cambiamento modifica l’interazione della proteina con i composti inibitori e crea una finestra di vulnerabilità selettiva per le cellule prive di MTAP.

Per quantificare il legame dei farmaci con la forma di PRMT5 legata a MTA, i gruppi hanno impiegato un approccio con biosensore basato sulla tecnologia NanoBRET Target Engagement di Promega. Il team dell’University of Oxford ha sviluppato CBH-002, una sonda BRET cellulare che si lega a un biosensore PRMT5-NanoLuc geneticamente codificato e segnala l’engagement del bersaglio in cellule vive. Elizabeth Mira Rothweiler e colleghi hanno mostrato che CBH-002 misura diversi tipi di inibitori di PRMT5 ed è sensibile ai livelli dei metaboliti, rivelando come MTA moduli la selettività farmacologica.

Ani Michaud e coautori sottolineano che, per quanto ne sanno, questa è la prima caratterizzazione diretta in cellule vive di un meccanismo di inibizione non competitivo di questo tipo. Gli autori propongono che i risultati aprano la strada a una possibile nuova classe di farmaci attivi solo quando PRMT5 è legata a MTA, limitando l’attività al tessuto tumorale. Lo studio è una collaborazione tra Stony Brook University, University of Oxford, Boston University e Promega Corporation e ha ricevuto il sostegno dei National Institutes of Health (NIH).