Como o receptor das células T inicia a ativação ^{CEFR B2}

Imunoterapias com células T treinam o sistema imunitário para reconhecer e atacar células cancerígenas e obtiveram progressos importantes na última década. No entanto, esses tratamentos funcionam apenas em alguns subtipos de câncer, em parte porque não se sabia como o receptor de células T (TCR) inicia o sinal que torna a terapia eficaz.

Um grupo da The Rockefeller University investigou o TCR com cryo-EM. O trabalho, liderado no Laboratory of Molecular Electron Microscopy por Thomas Walz e com primeiro autor Ryan Notti, foi publicado em Nature Communications. A equipe colocou o TCR em um ambiente bioquímico que replicava sua membrana nativa e conseguiu imagear o complexo. Em contraste com estudos anteriores feitos com detergente, encontraram o receptor em um estado fechado e compactado em repouso; quando o receptor encontra uma molécula que apresenta antígeno, ele abre e se estende.

Os pesquisadores introduziram duas mudanças metodológicas importantes. Primeiro, retornaram o complexo multiproteico à membrana usando nanodiscs — pequenos discos de membrana estabilizados por uma proteína de suporte — e montar todos os oito componentes no nanodisco foi um desafio técnico. Segundo, empregaram uma mistura lipídica escolhida para se assemelhar à membrana nativa das células T, ao contrário do detergente que removia a membrana e deixava o receptor em estado aberto. Walz afirmou que a membrana intacta mantém o TCR no lugar até a ativação, e Notti explicou que entender os passos iniciais pode esclarecer por que muitos pacientes não se beneficiam das terapias atuais.

Os autores dizem que a nova visão estrutural pode ajudar a refinar e ampliar as imunoterapias com células T. Notti sugeriu que pode ser possível reengenheirar a sensibilidade do receptor e ajustar limiares de ativação para terapias adotivas de células T usadas em alguns sarcomas raros. Walz acrescentou que as estruturas também podem orientar o desenho de vacinas e permitir o estudo detalhado das interações entre antígenos apresentados por HLA e receptores de células T.