Ricercatori hanno seguito migliaia di linfociti B in oltre 100 centri germinativi per comprendere come nascano anticorpi altamente efficaci. Il gruppo di Gabriel D. Victora ha ingegnerizzato topi affinché tutti i linfociti B in competizione iniziassero con la stessa sequenza anticorpale non mutata; poi ha indotto i centri germinativi mediante immunizzazione e ha osservato la selezione verso anticorpi migliori usando microscopia multiphotonica, fotoattivazione laser e il sequenziamento di migliaia di singole cellule in 119 centri germinativi.
Il team ha ricostruito alberi genealogici dettagliati delle linee cellulari e ha creato un vero e proprio dizionario delle mutazioni con la Scansione Mutazionale Profonda (Deep Mutational Scanning, DMS). La DMS collega quasi ogni possibile cambiamento amminoacidico alla performance dell'anticorpo e consente di inferire dalla sequenza del DNA sia la forza di legame sia la stabilità strutturale. «La Scansione Mutazionale Profonda è stato il grande progresso tecnico in questo lavoro», ha detto la prima autrice Ashni Vora.
All'interno di un singolo centro germinativo l'evoluzione è parsa quasi stocastica: alcune cellule esplodono in numero, altre scompaiono e mutazioni promettenti possono fallire. Alcuni centri mostrano esplosioni clonali mentre altri mantengono molte linee in competizione; il successo non si associa sempre alla massima affinità. Nel complesso però i molteplici cicli rumorosi di selezione in molti centri generano un lieve bias verso mutazioni benefiche. I ricercatori hanno inoltre osservato che il sistema immunitario tende a favorire mutazioni più facili da introdurre dalla sua macchina molecolare, non sempre quelle che darebbero gli anticorpi più forti.
Questi risultati ribaltano diverse assunzioni sul funzionamento dei centri germinativi e potrebbero orientare la progettazione di vaccini contro patogeni a rapida mutazione come influenza e HIV; al tempo stesso rendono il sistema immunitario un modello utile per studiare l'evoluzione (Fonte: Rockefeller University).
Parole difficili
- linfocita — cellula B che produce anticorpilinfociti B
- centro germinativo — dove i linfociti B sono in competizionecentri germinativi
- scansione mutazionale profonda — collega cambiamenti amminoacidici alla performance dell'anticorpo
- affinità — forza di legame di un anticorpo
- bias — tendenza a favorire mutazioni benefiche
- clonale — che riguarda cellule identiche derivate da una solaclonali
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Domande di discussione
- Come potrebbero questi risultati influenzare la progettazione di vaccini contro patogeni che mutano rapidamente? Spiega con esempi tratti dall'articolo.
- Quali vantaggi e limiti vedi nell'aver ingegnerizzato topi perché i linfociti B iniziassero con la stessa sequenza anticorpale?
- Il testo dice che il sistema favorisce mutazioni più facili da introdurre. Quali conseguenze pratiche può avere questa tendenza sulla efficacia degli anticorpi o dei vaccini?
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