Imunoterapi CAR-T telah memberi hasil kuat pada beberapa kanker darah, tetapi penerapannya pada tumor padat menghadapi batasan serius: penetrasi tumor yang buruk, efek samping toksik, munculnya resistensi saat tumor kehilangan protein target, dan kebutuhan untuk merekayasa sel baru bagi setiap pasien. CAR-T tradisional juga memakai domain pengikat antigen tetap sehingga hanya mampu menarget satu protein pada sel tumor.
Para peneliti di University of Chicago mengembangkan sistem modular bernama GA1CAR yang memisahkan fungsi penargetan dari mekanisme serangan. Sel imun yang direkayasa membawa tempat jangkar (docking site) yang menerima fragmen antibodi berumur pendek, disebut fragmen Fab. Fragmen Fab memberikan informasi penargetan dan membentuk sambungan yang dapat dibalik ke tempat jangkar; tanpa Fab, sel GA1CAR-T tetap tidak aktif. Anthony Kossiakoff menggambarkan sistem itu "seperti perangkat plug-and-play", dan mengganti Fab dapat mengarahkan kembali sel CAR-T yang sama ke target kanker berbeda.
Fragmen Fab memiliki waktu paruh pendek dalam peredaran darah—sekitar dua hingga tiga hari—jadi menghentikan pemberian Fab dapat menghentikan terapi sementara tanpa perlu mengeluarkan sel dari pasien. Dalam model hewan untuk kanker payudara dan ovarium, GA1CAR-T menemukan dan menyerang tumor menggunakan berbagai fragmen Fab yang menarget penanda sel kanker. GA1CAR-T menunjukkan kinerja setara atau lebih baik dibandingkan sel rekayasa konvensional: kedua pendekatan mengurangi pertumbuhan tumor, tetapi GA1CAR-T memperlihatkan aktivasi lebih besar dan menghasilkan lebih banyak sitokin inflamasi. Sel modular juga mempertahankan fungsi jangka panjang dan bisa diaktifkan kembali beberapa minggu kemudian dengan dosis Fab baru.
Tim sedang mengeksplorasi cara menggabungkan platform GA1CAR dengan terapi radiasi dan membuat fragmen Fab yang bertahan lebih lama serta mencapai tumor lebih efektif. Studi ini dipublikasikan di Science Advances sebagai kolaborasi antara departemen radiasi dan onkologi seluler serta departemen biokimia dan biologi molekuler di UChicago. Kossiakoff mengembangkan varian GA1 dan Fab menggunakan teknik phage display. Pendanaan berasal dari Searle Foundation di bawah naungan Chicago Biomedical Consortium, Ludwig Foundation for Cancer Research, dan National Cancer Institute.
Kata-kata sulit
- penetrasi — masuk atau menembus jaringan tumor
- resistensi — ketahanan sel terhadap pengobatan atau terapi
- modular — tersusun dari bagian terpisah yang dapat diganti
- penargetan — proses memilih atau mengarahkan target tertentu
- jangkar — tempat pada sel untuk mengikatkan sesuatu
- fragmen — bagian kecil dari antibodi yang mengikat antigen
- waktu paruh — waktu sampai zat berkurang setengah jumlahnya
- merekayasa — membuat atau mengubah organisme dengan teknik genetikadirekayasa
- sitokin inflamasi — protein yang memicu dan menyebarkan peradangan
Tips: arahkan kursor, fokus, atau ketuk kata yang disorot di dalam teks untuk melihat definisi singkat sambil membaca atau mendengarkan.
Pertanyaan diskusi
- Bagaimana kemampuan mematikan dan pengaktifan kembali sel GA1CAR-T beberapa minggu kemudian bisa mengubah strategi perawatan pasien?
- Apa keuntungan dan risiko yang Anda lihat jika fragmen Fab dibuat bertahan lebih lama dalam peredaran darah?
- Bagaimana penggabungan platform GA1CAR dengan terapi radiasi bisa meningkatkan efektivitas pengobatan menurut informasi dalam teks?
Artikel terkait
Studi: Uji Klinis Obat Kurang Mewakili Keberagaman AS
Peneliti dari University of California menelaah 341 uji penting (2017–2023) dan menemukan hanya 6% uji yang mencerminkan komposisi rasial dan etnis AS. Mereka menganalisis tren ketidakwakilan dan merekomendasikan peningkatan keberagaman sejak awal pengembangan obat.
