La tuberculosis continúa siendo el principal asesino infeccioso y el tratamiento actual depende en gran medida de la rifampicina, la cual actúa bloqueando la ARN polimerasa, la enzima que transcribe ADN a ARN. La creciente resistencia a la rifampicina revela los límites de confiar en un único inhibidor de esa enzima.
El estudio publicado en Nature Microbiology plantea una alternativa: la inhibición vertical, que consiste en combinar rifampicina con un segundo compuesto que ataque la misma vía en un paso distinto. Los investigadores probaron rifampicina junto con AAP-SO2. Los trabajos de laboratorio muestran que AAP-SO2 se une directamente a la ARN polimerasa en un sitio distinto al de la rifampicina y enlentece la fase de elongación de la transcripción; de este modo ambos fármacos bloquean pasos diferentes de la maquinaria de transcripción.
El trabajo explica además por qué la combinación puede vencer la mutación de resistencia βS450L. Esa mutación permite evadir la rifampicina, pero provoca que la ARN polimerasa transcriba más lentamente y se atasque con más frecuencia; AAP-SO2 explota esa debilidad y eliminó la mutante en cultivo, restaurando la vulnerabilidad a la rifampicina. En cultivo líquido los efectos fueron aditivos, pero en un modelo de conejo que reproduce tejido dormante y en forma de cúmulos la combinación fue sinérgica y, juntos, mataron muchas más bacterias; en ese contexto los autores estiman que AAP-SO2 aumentó la potencia de la rifampicina treinta veces.
Como AAP-SO2 se desarrolló como una sonda de prueba y no como candidato farmacológico, el siguiente paso es diseñar un derivado estable. El equipo ha presentado una solicitud de patente provisional sobre la estrategia de doble inhibición. Entre los autores están Elizabeth Campbell, Vanisha Munsamy-Govender, Barbara Bosch y Jeremy Rock; el trabajo fue informado por Rockefeller University y aparece en Nature Microbiology.
Palabras difíciles
- inhibición vertical — combinar fármacos contra la misma vía
- ARN polimerasa — enzima que transcribe ADN a ARN
- elongación — fase en que la cadena de ARN crece
- mutación — cambio en el material genético de un organismo
- sinérgico — que produce un efecto mayor combinadosinérgica
- aditivo — efecto que suma la acción de dos fármacosaditivos
- derivado — sustancia nueva basada en otra existente
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Preguntas de discusión
- ¿Qué ventajas y riesgos ves en atacar la misma vía con dos fármacos distintos?
- Teniendo en cuenta que AAP-SO2 fue una sonda de prueba, ¿qué pasos adicionales crees necesarios para desarrollar un derivado estable?
- ¿Cómo podría cambiar la lucha contra la tuberculosis el uso de estrategias como la inhibición vertical?
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