Tuberkulose bleibt die tödlichste Infektionskrankheit weltweit, und die Standardbehandlung stützt sich stark auf das Antibiotikum Rifampicin. Die zunehmende Verbreitung von Rifampicin-Resistenzen hat gezeigt, wie verwundbar eine Strategie ist, die nur ein einzelnes Molekül — die bakterielle RNA-Polymerase (RNAP) — angreift.
Die vorgestellte Studie kombiniert Rifampicin mit einer Prüfverbindung namens AAP-SO2. Struktur- und Labordaten zeigen, dass AAP-SO2 direkt an die RNAP bindet, jedoch an einer anderen Stelle als Rifampicin, und speziell die Elongationsphase der Transkription verlangsamt. Damit blockieren die beiden Wirkstoffe unterschiedliche Schritte desselben Prozesses; das Team bezeichnet dies als "vertikale Hemmung" oder Doppelhemmungsstrategie.
Die Arbeit erklärt auch, warum die Kombination eine verbreitete Resistenzmutation, βS450L, überwinden kann: Diese Mutation schützt vor Rifampicin, führt aber zu einer langsameren und häufiger stockenden RNAP. AAP-SO2 nutzt diese Schwäche; in Kultur tötete die Verbindung den βS450L-Mutanten und entfernte die Mutation aus der bakteriellen Population, indem sie die Bakterien wieder für Rifampicin verwundbar machte. In Flüssigkultur waren die Effekte additiv, während sie im Kaninchenmodell, das ruhende, clusterähnliche Gewebe nachbildet, synergistisch wirkten. Dort schätzen die Forschenden, dass AAP-SO2 die Wirksamkeit von Rifampicin um den Faktor 30 erhöhte.
- AAP-SO2 ist ein Proof-of-Concept, kein Arzneikandidat.
- Als nächster Schritt ist die Entwicklung eines stabilen Derivats geplant.
- Das Team hat eine vorläufige Patentanmeldung zur Doppelhemmungsstrategie eingereicht.
Zu den zitierten Forschenden gehören Elizabeth Campbell, Vanisha Munsamy-Govender, Barbara Bosch und Jeremy Rock. Die Arbeit wurde von der Rockefeller University berichtet und erscheint in Nature Microbiology.
Schwierige Wörter
- tuberkulose — ansteckende Lungenerkrankung, verursacht durch Bakterien
- resistenz — verminderte Empfindlichkeit gegen ein ArzneimittelResistenzen
- rna-polymerase — Enzym, das DNA in RNA überträgtRNAP
- elongationsphase — Phase, in der die RNA-Stränge länger werden
- transkription — Herstellung einer RNA-Kopie von einem DNA-Abschnitt
- mutation — dauerhafte Veränderung in der Erbinformation
- synergistisch — gemeinsame Wirkung, die stärker ist als einzeln
- doppelhemmungsstrategie — zwei Wirkstoffe blockieren verschiedene Prozessschritte
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Diskussionsfragen
- Welche Vor- und Nachteile sehen Sie bei einer Doppelhemmungsstrategie gegen bakterielle Infektionen? Begründen Sie kurz.
- Welche Schritte wären nach einem Proof-of-Concept nötig, bevor ein Wirkstoff wie AAP-SO2 als Arzneimittel eingesetzt werden kann? Nennen Sie mindestens zwei.
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