Các bộ chỉnh sửa cặp bazơ gồm một bộ dò trình tự để xác định vị trí trên gen và một enzyme biến đổi bazơ; hai phần này được nối bằng một đoạn nối (linker). Nhóm nghiên cứu đã tinh chỉnh đoạn nối và giảm độ bám của bộ chỉnh sửa với DNA, nhằm hạn chế tác động lên các bazơ lân cận — một nguồn chính của các chỉnh sửa "bystander" không mong muốn.
Vấn đề này đặc biệt nghiêm trọng khi nhiều cytosine đứng gần nhau theo mẫu "CC…CC". Nhóm lưu ý rằng ba phần tư trong hàng chục nghìn đột biến kiểu C-to-T và T-to-C mà bộ chỉnh sửa có thể xử lý liên quan đến các cụm cytosine. Những bộ trước, kể cả một phiên bản do nhóm phát triển năm 2020, có thể thay đổi một C đơn lẻ hoặc chọn một trong hai C kề nhau nhưng vẫn gặp khó ở các cụm lớn hơn.
Trong thử nghiệm trên tế bào người, bộ chỉnh sửa được thiết kế lại làm giảm mạnh các sửa ngoài mục tiêu. Biến thể chính xác nhất giảm hơn 80% đột biến bystander, đồng thời vẫn giữ hoạt tính mạnh tại vị trí mục tiêu. Ở vài vị trí gen liên quan xơ nang, chỉnh sửa ngoài mục tiêu giảm từ mức cao 50–60% xuống dưới 1%, trong khi phần lớn chỉnh sửa mục tiêu vẫn thực hiện được.
Xơ nang bắt nguồn từ đột biến trong một gen điều khiển chuyển động muối và nước ở tế bào phổi; khi chức năng này thất bại, chất nhầy đặc tích tụ và gây nhiễm trùng lặp lại. Các thuốc như Trikafta đã cải thiện đời sống nhiều bệnh nhân nhưng phải dùng hàng ngày và có chi phí cao. Nếu tránh được các thay đổi ngoài mục tiêu có hại, bộ chỉnh sửa cặp bazơ có thể cung cấp sửa chữa lâu dài cho các đột biến một chữ cái.
Công trình hiện ở giai đoạn sớm, tiền lâm sàng. Việc tinh chỉnh độ chính xác có thể giúp mô phỏng các biến thể hiếm trong tế bào, thử nghiệm thuốc và hỗ trợ y học di truyền cá thể hóa hơn. Nghiên cứu được hỗ trợ bởi National Institutes of Health, National Science Foundation và Cystic Fibrosis Foundation. Nguồn: Rice University.
Từ khó
- đột biến — thay đổi trong trình tự ADN hoặc gen
- cytosine — một trong bốn loại bazơ của ADN
- ngoài mục tiêu — chỉnh sửa xảy ra ở vị trí không mong muốn
- xơ nang — bệnh di truyền làm dày chất nhầy phổi
- tiền lâm sàng — giai đoạn thử nghiệm trước khi thử trên người
- tinh chỉnh — thay đổi nhỏ để cải thiện tính chính xác
Mẹo: di chuột, dùng phím Tab hoặc chạm vào các từ được tô sáng trong bài để xem định nghĩa nhanh ngay khi bạn đọc hoặc nghe.
Câu hỏi thảo luận
- Bạn nghĩ bộ chỉnh sửa cặp bazơ có độ sửa ngoài mục tiêu thấp có thể trở thành phương pháp sửa chữa lâu dài cho đột biến một chữ cái như ở xơ nang không? Tại sao hoặc tại sao không?
- Trong phòng thí nghiệm, theo bạn lợi ích quan trọng nhất của việc mô phỏng các biến thể hiếm là gì? Cho ví dụ cụ thể nếu có.
- Công trình đang ở giai đoạn tiền lâm sàng; theo bạn những rào cản chính trước khi thử trên người là gì (ví dụ an toàn, chi phí, quy định)? Hãy nêu lý do.
