Wie Tumormetaboliten die Wirkung von Krebsmedikamenten bestimmen ^{CEFR B1}

Forscher berichten über eine Verbindung zwischen Tumorstoffwechsel und der Wirksamkeit zielgerichteter Wirkstoffe. Ein zentrales Anliegen ist, Substanzen zu finden, die Krebszellen töten und gesunde Zellen verschonen. Die neue Arbeit beschreibt einen Weg, die Zielbindung von Wirkstoffen an eine tumor­spezifische Form eines wichtigen Proteins quantitativ zu messen.

Im Mittelpunkt steht PRMT5, ein Genregulator und langjähriges Wirkstoffziel. In normalen Zellen interagiert PRMT5 mit SAM. In Tumorzellen mit Mutation oder Deletion von MTAP bindet PRMT5 stattdessen an MTA. Dieser Unterschied schafft eine Verwundbarkeit; solche MTAP-defizienten Tumoren kommen laut Studie in etwa 10 bis 15 Prozent der Fälle vor.

Die Forschenden verwendeten einen Biosensoransatz auf Basis der Promega NanoBRET Target Engagement-Technologie. Das Team der University of Oxford entwarf die zellgängige BRET-Sonde CBH-002, die an einen PRMT5-NanoLuc-Biosensor bindet und in lebenden Zellen Zielbindung meldet. Die Messungen zeigten, dass CBH-002 verschiedene PRMT5-Inhibitoren erfassen kann und empfindlich auf Metabolitspiegel reagiert.

Die Autoren sehen darin Hinweise auf eine neue Klasse tumorspezifischer Wirkstoffe, die nur aktiv werden, wenn PRMT5 an MTA gebunden ist. Die Arbeit ist eine Zusammenarbeit mehrerer Universitäten und wurde unter anderem vom NIH unterstützt.