可控模块化CAR‑T系统GA1CAR用于攻击实体瘤 ^{CEFR B2}

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在血液肿瘤中取得了显著成果，但在实体瘤中的疗效有限，原因包括细胞难以深入肿瘤组织、治疗相关毒性、肿瘤通过丢失被靶向的蛋白产生耐药，以及为每位患者重新设计细胞的复杂性。传统CAR-T使用固定的抗原结合结构域，通常只能识别单一肿瘤蛋白。

芝加哥大学的团队开发了名为GA1CAR的模块化系统，将“定位”与“攻击”部件分离。受体工程的T细胞携带一个对接位点，可接受短寿命的抗体片段（Fab）。这些Fab为细胞提供肿瘤靶向信息并与对接位点形成可逆连接；在没有Fab时，GA1CAR-T细胞不活跃，无法发动攻击。用于定位的Fab在体内循环的半衰期约为2到3天，因此停止给予Fab可以暂停疗法，而不必从患者体内移除CAR-T细胞。

研究在乳腺癌和卵巢癌动物模型中测试了该系统。结果显示GA1CAR-T细胞能够用不同Fab片段识别并攻击肿瘤标志物，其总体表现与或优于传统工程细胞；面对相同靶点时，GA1CAR-T的激活程度更高，产生更多炎性细胞因子。此外，这些模块化细胞能在较长时间内保持功能，并可在数周后通过补充新剂量Fab再次激活。Anthony Kossiakoff将该系统比作“插拔即用的装置”，并指出更换Fab可以将同一批CAR-T重新定向到不同靶点。

研究团队正探索把GA1CAR与放射治疗结合，并设计在体内停留更久且更容易到达肿瘤的Fab片段。该研究发表在Science Advances，由芝加哥大学放射与细胞肿瘤学系与生物化学与分子生物学系合作完成。Kossiakoff通过噬菌体展示技术（phage display）开发了GA1与Fab变体，研究经费来自Searle Foundation（在Chicago Biomedical Consortium主持下）、Ludwig Foundation for Cancer Research和National Cancer Institute。