T‑клеточные иммунотерапии добились значительных успехов, но остаётся открытым вопрос, почему они эффективны не при всех типах рака. Исследователи из The Rockefeller University детально изучили молекулярную структуру рецептора TCR и показали, как его конформация меняется при активации — важный шаг для расширения применения методов.
Работа, выполненная в лаборатории молекулярной электронной микроскопии Томаса Вальца при первом авторе Райане Нотти и опубликованная в Nature Communications, использовала крио‑электронную микроскопию. Команда поместила многобелковый комплекс TCR в нанодиски — маленькие дискообразные участки мембраны, стабилизированные каркасным белком — и подобрала смесь липидов, имитирующую родную мембрану Т‑клетки. Правильная сборка всех восьми белков в нанодиске оказалась технически сложной. Предыдущие структурные исследования применяли детергенты, которые удаляли мембрану и, по-видимому, позволяли рецептору оставаться в открытом состоянии даже в покое.
Учёные увидели, что целая мембрана удерживает TCR в закрытом, сжатом состоянии до момента активации, а при контакте с молекулой антигена рецептор «раскрывается» и удлиняется. Авторы отмечают, что такое структурное представление может помочь уточнить чувствительность рецептора и сместить пороги активации для адаптивных Т‑клеточных терапий, применяемых при некоторых редких саркомах. Также Вальц подчеркнул, что полученные структуры помогут в разработке вакцин и позволят другим группам исследовать детальные взаимодействия между антигенами, представленными HLA, и TCR.
- Методические изменения: возвращение комплекса в мембрану с помощью нанодисков;
- Использована смесь липидов, имитирующая родную мембрану;
- Ранее применявшиеся детергенты могли искажать конформацию рецептора.
Сложные слова
- рецептор — белок на клетке, распознающий внешние сигналырецептора
- конформация — форма и пространственное расположение молекулыконформацию
- крио‑электронная микроскопия — метод получения изображений замороженных образцовкрио‑электронную микроскопию
- нанодиск — маленький диск мембраны, стабилизированный белкомнанодиски, нанодиске
- детергент — вещество, растворяющее или удаляющее липидыдетергенты
- липид — молекула жира или составляющая мембранного слоялипидов
- мембрана — тонкий слой, отделяющий и защищающий клеткумембрану
- активация — процесс приведения рецептора в работоспособное состояниеактивации
Подсказка: наведите, сфокусируйтесь или нажмите на выделенные слова, чтобы увидеть краткие определения прямо во время чтения или прослушивания.
Вопросы для обсуждения
- Как вы думаете, почему важно изучать белковые комплексы в окружении родной мембраны, а не в растворителях?
- Какие преимущества и ограничения могут быть у применения нанодисков при разработке иммунотерапий или вакцин?
- Как изменение порога активации рецептора может повлиять на эффективность Т‑клеточных терапий против редких сарком?
Похожие статьи
Обычные лекарства могут влиять на иммунотерапию рака
Учёные предупреждают, что безрецептурные и рецептурные препараты способны менять эффективность иммунотерапии. Обзор исследований показывает, какие группы лекарств снижают или повышают ответ на лечение и какие практики нужно улучшить.