T‑клеточные иммунотерапии добились значительных успехов, но остаётся открытым вопрос, почему они эффективны не при всех типах рака. Исследователи из The Rockefeller University детально изучили молекулярную структуру рецептора TCR и показали, как его конформация меняется при активации — важный шаг для расширения применения методов.
Работа, выполненная в лаборатории молекулярной электронной микроскопии Томаса Вальца при первом авторе Райане Нотти и опубликованная в Nature Communications, использовала крио‑электронную микроскопию. Команда поместила многобелковый комплекс TCR в нанодиски — маленькие дискообразные участки мембраны, стабилизированные каркасным белком — и подобрала смесь липидов, имитирующую родную мембрану Т‑клетки. Правильная сборка всех восьми белков в нанодиске оказалась технически сложной. Предыдущие структурные исследования применяли детергенты, которые удаляли мембрану и, по-видимому, позволяли рецептору оставаться в открытом состоянии даже в покое.
Учёные увидели, что целая мембрана удерживает TCR в закрытом, сжатом состоянии до момента активации, а при контакте с молекулой антигена рецептор «раскрывается» и удлиняется. Авторы отмечают, что такое структурное представление может помочь уточнить чувствительность рецептора и сместить пороги активации для адаптивных Т‑клеточных терапий, применяемых при некоторых редких саркомах. Также Вальц подчеркнул, что полученные структуры помогут в разработке вакцин и позволят другим группам исследовать детальные взаимодействия между антигенами, представленными HLA, и TCR.
- Методические изменения: возвращение комплекса в мембрану с помощью нанодисков;
- Использована смесь липидов, имитирующая родную мембрану;
- Ранее применявшиеся детергенты могли искажать конформацию рецептора.
Сложные слова
- рецептор — белок на клетке, распознающий внешние сигналырецептора
- конформация — форма и пространственное расположение молекулыконформацию
- крио‑электронная микроскопия — метод получения изображений замороженных образцовкрио‑электронную микроскопию
- нанодиск — маленький диск мембраны, стабилизированный белкомнанодиски, нанодиске
- детергент — вещество, растворяющее или удаляющее липидыдетергенты
- липид — молекула жира или составляющая мембранного слоялипидов
- мембрана — тонкий слой, отделяющий и защищающий клеткумембрану
- активация — процесс приведения рецептора в работоспособное состояниеактивации
Подсказка: наведите, сфокусируйтесь или нажмите на выделенные слова, чтобы увидеть краткие определения прямо во время чтения или прослушивания.
Вопросы для обсуждения
- Как вы думаете, почему важно изучать белковые комплексы в окружении родной мембраны, а не в растворителях?
- Какие преимущества и ограничения могут быть у применения нанодисков при разработке иммунотерапий или вакцин?
- Как изменение порога активации рецептора может повлиять на эффективность Т‑клеточных терапий против редких сарком?
Похожие статьи
Упражнения помогают при «химиомозге» во время химиотерапии
Клиническое исследование показало, что шестинедельная домашняя программа упражнений EXCAP помогает пациентам сохранять активность и улучшает умственную ясность во время химиотерапии. В испытании участвовали почти 700 людей из 20 клиник США.
