CAR-T-cellen hebben de behandeling van sommige bloedkankers veranderd, maar vaste tumoren blijven moeilijk te behandelen. Belangrijke obstakels zijn slechte penetratie in de tumor, toxische bijwerkingen, en resistentie wanneer tumoren het doelwitproteïne verliezen. Bovendien beperken traditionele CAR-T's zich doordat hun antigeenbindende domein vast is, zodat elke patiënt vaak nieuwe, specifieke cellen nodig heeft.
Een team van de University of Chicago presenteert GA1CAR, een modulair ontwerp dat het richten loskoppelt van de aanvalsmachinerie. De gemodificeerde immuuncellen dragen een dokplaats die korte Fab-antistoffragmenten accepteert. Deze Fabs geven de tumorrichtinformatie en vormen een omkeerbare verbinding met de dokplaats; zonder Fab blijven de cellen inactief. De richtende Fab heeft een korte halfwaardetijd in de circulatie van ongeveer twee tot drie dagen, zodat het stoppen van de Fab-toediening de therapie kan pauzeren zonder de CAR-T-cellen uit de patiënt te verwijderen. Anthony Kossiakoff beschreef het systeem als "als een apparaat dat je eenvoudig aansluit en meteen kunt gebruiken" en benadrukte dat andere Fab-stukjes hetzelfde CAR-T-systeem naar nieuwe kankertargets kunnen omleiden.
In dierenmodellen van borst- en eierstokkanker konden onderzoekers GA1CAR-cellen met verschillende Fab-stukjes laten zoeken en aanvallen. De modulaire cellen presteerden even goed of beter dan conventionele CAR-T's; beide verminderden tumorgroei, maar GA1CAR-cellen lieten sterkere activatie en produceerden meer inflammatoire cytokinen bij hetzelfde target. De cellen behielden hun functie over langere periodes en konden weken later met een nieuwe Fab-dosis opnieuw geactiveerd worden.
Het team onderzoekt nu combinaties met bestralingstherapie en manieren om Fab-fragmenten langer in het lichaam te laten blijven en tumoren effectiever te bereiken. De studie, gepubliceerd in Science Advances, was een samenwerking tussen radiatie- en cellulaire oncologie en biochemie en moleculaire biologie van UChicago. Kossiakoff ontwikkelde de GA1- en Fab-varianten met phage display-technologie. De financiering kwam van de Searle Foundation onder auspiciën van het Chicago Biomedical Consortium, de Ludwig Foundation for Cancer Research en het National Cancer Institute.
Moeilijke woorden
- penetratie — het binnendringen in een weefsel of structuur
- toxisch — dat schadelijke of ongewenste effecten veroorzaakttoxische
- bijwerking — ongewenst effect van een behandelingbijwerkingen
- resistentie — verminderde gevoeligheid voor een behandeling
- modulair — bestaat uit verwisselbare onderdelen die samenwerken
- dokplaats — specifieke bindingsplek op een cel
- Fab — kort antistoffragment dat aan doelwitten bindtFab-antistoffragmenten, Fab-stukjes, Fab-toediening, Fab-dosis
- halfwaardetijd — tijd waarin een stof voor de helft vervalt
- cytokine — eiwit dat immuuncellen activeert of regeltcytokinen
Tip: beweeg de muisaanwijzer over gemarkeerde woorden in het artikel, of tik erop om snelle definities te zien terwijl je leest of luistert.
Discussievragen
- Welke voordelen en mogelijke risico's zie je bij een modulair CAR-T-systeem dat met Fabs wordt bestuurd?
- Op welke manieren kan de korte halfwaardetijd van Fabs praktisch voordeel bieden voor patiënten?
- Welke uitdagingen verwacht je bij het combineren van GA1CAR-therapie met bestralingstherapie in klinische onderzoeken?
Gerelateerde artikelen
Diapauze beschermt muisembryostamcellen
Een studie in Genes & Development laat zien dat muisembryonale stamcellen tijdens diapauze hun pluripotentie behouden, ook als hun stofwisseling en eiwitproductie sterk dalen. Verschillende stressoren schakelen een gemeenschappelijke moleculaire reactie in.
Nieuw synthetisch gel ondersteunt borstkliercellen
Tijdens de pandemie maakten onderzoekers van UC Santa Barbara een op algen gebaseerd synthetisch gel om borstklier-epitheelcellen te bestuderen. Het materiaal ondersteunt normale weefselontwikkeling en kan worden aangepast om celgroei te sturen.
