ベージュ脂肪が血圧を左右する仕組み ^{CEFR B2}

研究はまず、褐色脂肪と高血圧低下の臨床データを出発点にしました。因果関係を検証するため、研究者らは脂肪細胞で特異的にPrdm16遺伝子を除去したマウスを作製し、これらの動物が肥満や炎症を起こさないように管理しました。こうしてベージュ脂肪そのものの役割を単独で調べられる条件を整えました。

ベージュ性が失われると、血管周囲の脂肪は白色脂肪の様相を示し、血圧を上げるホルモンの前駆体であるアンジオテンシノーゲンを発現しました。遺伝子改変マウスでは収縮期・拡張期ともに血圧と平均動脈圧が上昇し、組織解析では血管周囲に線維性物質が蓄積しました。孤立した動脈はアンジオテンシンIIに対して異常に感受性が高くなっていました。

単一核RNAシーケンシングにより、血管細胞は線維化を促す遺伝子プログラムをオンにしていることが分かりました。さらに、ベージュ性を失った脂肪細胞が分泌する液性因子が血管細胞の線維化遺伝子を活性化することが示され、遺伝子・タンパク質発現データからQSOX1という酵素が同定されました。通常はベージュ脂肪がQSOX1を抑えていますが、同一性喪失でQSOX1が過剰になり血管のリモデリングを引き起こしました。

検証実験としてPrdm16とQsox1の両方を欠くマウスを作製したところ、Prdm16だけを欠くマウスで見られた血管機能障害は起きませんでした。研究成果はScienceに掲載され、ロックフェラー大学が報告しています。大規模臨床コホートでもPRDM16に変異を持つ人々は血圧が高いことが示されており、脂肪から血管への肥満とは独立したシグナル軸とQSOX1の治療標的性が示唆されました。今後はQSOX1がどのように血管の足場を再構築し、アンジオテンシン受容体の機能を変えるかを検討する予定です。