قدمت الدراسة طريقة مباشرة لقياس ارتباط الأدوية ببروتين PRMT5 في خلايا حية وبيّنت كيف يؤثر أيض الورم على فعالية الأدوية. PRMT5 منظم للجينات وكان هدفاً دوائياً معهوداً. في الخلايا الطبيعية يتفاعل مع SAM، بينما في نحو 10 إلى 15 بالمئة من السرطانات التي تعاني طفرات أو حذف في جين MTAP يتفاعل PRMT5 مع المستقلب MTA.
استغل الباحثون هذه الاختلافات وصمموا مستشعراً حيوياً مبنياً على تقنية Promega NanoBRET لقياس ارتباط الهدف الدوائي. طورت مجموعة جامعة أكسفورد مسباراً خلوياً اسمه CBH-002 يعمل كمسبار BRET ويرتبط بمستشعر PRMT5-NanoLuc المشفّر وراثياً، ليبلغ عن ارتباط الدواء في خلايا حية. أظهرت إليزابيث ميرا روثويلر وفريقها أن CBH-002 يستطيع قياس أنواع مختلفة من مثبطات PRMT5 وكان حساساً لمستويات المستقلبات.
آني ميشو وآخرون أشاروا إلى أن هذا هو أول توصيف مباشر لآلية مثبط غير تنافسي داخل خلايا حية بحسب معلوماتهم. سمح المستشعر للفريق بفحص عمل المثبطات تحت ظروف أيضية محددة وشرح سبب هشاشة بعض الأورام. يشير المؤلفون إلى إمكانية تطوير فئة جديدة من الأدوية التي تنشط فقط عندما يرتبط PRMT5 بمستقلب MTA، ما يقلل تأثيرها على الأنسجة الطبيعية. العمل نتج عن تعاون بين عدة جامعات وشركة Promega وتلقى دعماً من مؤسسات بحثية متعددة بما في ذلك NIH.
كلمات صعبة
- مستشعر — أداة تقيس إشارة أو تفاعل داخل الخلايامستشعراً, المستشعر
- مستقلب — مركب كيميائي ينتج في الخلايا أثناء الأيضالمستقلب, المستقلبات
- مثبط — مادة تقلل نشاط بروتين أو إنزيممثبطات
- هشاشة — قابلية الخلايا أو الأنسجة للضرر
- ارتباط — وجود علاقة بين شيئين أو أكثر
تلميح: مرّر المؤشر أو ركّز أو اضغط على الكلمات المظلَّلة داخل القصة لرؤية تعريفات سريعة أثناء القراءة أو الاستماع.
أسئلة للمناقشة
- ما فوائد تطوير أدوية تنشط فقط عندما يرتبط PRMT5 بمستقلب MTA؟ اذكر سببين محتملين.
- كيف يمكن لفهم تأثير أيض الورم على فعالية الأدوية أن يغير استراتيجيات علاج السرطان؟
- ما التحديات الأخلاقية أو العملية التي قد تواجه استخدام مستشعرات خلوية لقياس تفاعل الأدوية داخل خلايا بشرية؟
