La thérapie par cellules CAR-T a transformé le traitement de certains cancers hématologiques, mais elle reste décevante contre les tumeurs solides en raison de barrières biologiques, de toxicités et de résistances liées à la perte des antigènes ciblés. Les CAR‑T classiques utilisent un domaine de liaison antigénique fixe et ciblent en général une seule protéine tumorale, ce qui limite la flexibilité clinique.
Des chercheurs de l'Université de Chicago ont conçu GA1CAR, une plateforme modulaire qui dissocie le ciblage de la machinerie d'attaque. Les cellules modifiées portent un site d'ancrage qui reçoit de courts fragments d'anticorps (Fab) à durée de vie circulante courte. Ces Fab fournissent l'information de ciblage et s'attachent de façon réversible ; en l'absence de Fab, les GA1CAR-T restent inactives. Comme la demi‑vie des Fab est d'environ deux à trois jours, l'arrêt de leur administration permet de suspendre la thérapie sans retirer les cellules CAR‑T du patient, et changer de Fab redirige les mêmes cellules vers d'autres cibles tumorales.
Dans des modèles animaux de cancer du sein et de l'ovaire, les GA1CAR-T ont localisé et attaqué les tumeurs en utilisant différents Fab ciblant des marqueurs tumoraux. Les GA1CAR-T ont obtenu des résultats comparables ou supérieurs aux cellules modifiées conventionnelles : elles ont montré une activation plus forte et produit davantage de cytokines inflammatoires pour le même antigène. Ces cellules modulaires ont conservé leur fonction sur des périodes prolongées et ont pu être ranimées plusieurs semaines plus tard par une nouvelle dose de Fab.
L'étude, publiée dans Science Advances, résulte d'une collaboration entre le département de radiothérapie et d'oncologie cellulaire et le département de biochimie et de biologie moléculaire à l'UChicago. Kossiakoff et son équipe ont développé les variantes GA1 et Fab en utilisant la technologie d'affichage sur phage. Le financement provenait notamment de la Searle Foundation, du Chicago Biomedical Consortium, de la Ludwig Foundation for Cancer Research et du National Cancer Institute.
Mots difficiles
- modulaire — composé d'éléments pouvant être remplacés
- ancrage — partie qui permet d'attacher un autre élément
- Fab — court fragment d'anticorps fournissant le ciblage
- demi‑vie — temps moyen pour que la moitié disparaisse
- réversible — qui peut être annulé ou inversé
- rediriger — orienter à nouveau vers une autre cibleredirige
- cytokine — petite protéine qui informe et stimule le système immunitairecytokines
- toxicité — capacité d'une substance à provoquer des effets nocifstoxicités
Astuce : survolez, mettez le focus ou touchez les mots en surbrillance dans l’article pour voir des définitions rapides pendant que vous lisez ou écoutez.
Questions de discussion
- Quels avantages et quels risques voyez-vous pour une thérapie modulable qui peut être suspendue rapidement ? Expliquez.
- Comment l'utilisation de Fab à demi‑vie courte peut-elle influencer la gestion des effets indésirables chez un patient ?
- Selon vous, quels obstacles restent à résoudre pour que ce type de thérapie soit efficace contre les tumeurs solides ? Donnez des exemples.
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