أظهر فريق بحثي تقدماً في تحرير قواعد الحمض النووي عبر تصميم محرّر أعاد توازن تفاعل مكوّنات الجهاز التي تدخل وتغيّر قواعد الـDNA. الفكرة الأساسية كانت تعديل "الرابط" الذي يربط الجزء الذي يوجّه المحرّر إلى التسلسل مع الإنزيم الذي يغيّر القاعدة، وإضعاف قوة ارتباط المحرّر بالـDNA للحد من تأثيره على القواعد المجاورة.
تواجه محرّرات القواعد مشكلة شائعة تتمثل في الاستبدال غير المقصود لقاعدة مفردة؛ مثلاً يجب أن يكون هناك ثايمين (T) لكن تكون السيتوزين (C)، ما قد يضر وظيفة الجين. يزداد الخطر عندما تتجمع عدة سيتوزينات في أنماط مثل "CC…CC". من بين عشرات الآلاف من الطفرات المسبّبة للأمراض من نوع C-to-T وT-to-C التي يمكن لهذا النوع من المحرّرات معالجتها، ينطوي نحو 75% منها على مثل هذه التجمعات.
أظهرت الاختبارات على خلايا بشرية أن النسخة المعاد تصميمها خفّضت التعديلات العرضية بأكثر من 80% بينما حافظت على فعالية قوية في المواقع المستهدفة. في عدة مواقع وراثية مرتبطة بالتليف الكيسي تراجعت التعديلات غير المقصودة من مستويات وصلت إلى 50-60% إلى أقل من 1% مع الحفاظ إلى حد كبير على التصحيح المطلوب. يُنجم التليف الكيسي عن طفرات في جين يتحكم في حركة الملح والماء داخل خلايا الرئة، وعند فشل هذه الوظيفة يتجمع المخاط الكثيف ويسبب التهابات متكررة. رغم أن أدوية مثل Trikafta حسّنت حياة كثير من المرضى، فإن محرّرات القواعد قد تقدّم إصلاحاً أطول أمداً للطفرات أحادية الحرف إذا نجحت في تجنّب تغييرات جانبية.
العمل حالياً قبل سريري وقد يساعد المحرّر المحسّن في إنشاء نماذج خلوية دقيقة للمتغيرات النادرة، اختبار الأدوية ودعم طب وراثي أكثر تخصيصاً. نُفّذ البحث بدعم من National Institutes of Health وNational Science Foundation ومؤسسة Cystic Fibrosis Foundation. المصدر: Rice University.
- تحسين الدقة عبر تعديل الرابط بين المكوّنات
- تقليل التعديلات العرضية أكثر من 80%
- انخفاض التغييرات غير المقصودة إلى أقل من 1% في أمثلة للتليف الكيسي
كلمات صعبة
- تحرير — تعديل قواعد الحمض النووي لتغييرها
- محرر — أداة أو بروتين يغير قواعد الحمض النوويمحرّر, المحرّر
- رابط — جزء يربط المكوّن الموجّه مع الإنزيمالرابط
- إضعاف — تقليل قوة ارتباط شيء بشيء آخر
- تعديل — تغيرات تحدث دون قصد في قواعد الحمض النوويالتعديلات
- طفرة — تغير دائم في ترتيب قواعد الحمض النوويالطفرات
- قبل سريري — مرحلة اختبار قبل استخدامه على البشر
- نموذج — خلية أو مجموعة خلايا تُستخدم للدراسةنماذج خلوية
تلميح: مرّر المؤشر أو ركّز أو اضغط على الكلمات المظلَّلة داخل القصة لرؤية تعريفات سريعة أثناء القراءة أو الاستماع.
أسئلة للمناقشة
- ما فوائد استخدام محرّر قواعد أكثر دقة للمرضى المصابين بطفرات مفردة مثل التليف الكيسي؟ اذكر سببين.
- ما المخاطر أو القيود التي قد تبقى حتى لو خفّض المحرّر التعديلات العرضية إلى أقل من 1%؟
- كيف يمكن أن تساعد نماذج خلوية دقيقة في تطوير علاجات للمتغيرات الجينية النادرة؟ اشرح باختصار.
