新结构揭示T细胞受体如何被激活 ^{CEFR B2}

T细胞免疫疗法通过训练免疫系统识别并攻击癌细胞，过去十年取得显著成果，但疗法效果仅限于部分癌症亚型。一个关键限制是研究人员未能完全理解T细胞受体（TCR）如何在最初被激活，从而阻碍了把疗法推广到更多患者的努力。

洛克菲勒大学分子电子显微镜实验室的团队（由Thomas Walz领导，第一作者Ryan Notti）在《自然通讯》上报道，他们用冷冻电镜对TCR在接近天然膜的生化体系中进行了成像。与早期研究相比，他们在静息状态下观察到TCR处于封闭、致密的构象；当受体遇到呈递抗原的分子时，它会像弹簧盒一样打开并伸展。

研究组在实验方法上做了两项重要改进：

• 使用纳米盘把多蛋白复合体返回到膜环境中（纳米盘是由支架蛋白稳定的小圆盘状膜片），把全部八个蛋白正确组装进纳米盘具有挑战性；
• 选用更接近天然T细胞膜的脂质混合物，而非早期常用的去污剂，后者会去除膜并使受体在休眠时呈开放状态。

Walz指出，完整的膜将TCR固定在位直到被激活；Notti认为，理解激活的最早步骤有助于解释为何许多患者无法从现有疗法获益。作者表示，这一结构视角可能帮助重新设计受体敏感性、调节激活阈值，从而改进某些罕见肉瘤中使用的过继性T细胞疗法，并为疫苗设计及研究HLA呈递抗原与TCR之间的详细相互作用提供信息。