切り替え可能なCAR-T「GA1CAR」で固形がんに対応 ^{CEFR B2}

CAR-T細胞を用いた免疫療法は血液がんで顕著な効果を上げてきましたが、固形がんでは腫瘍への浸潤不足や有害な副作用、腫瘍が標的タンパク質を失うことで生じる抵抗性、さらに患者ごとに新たな細胞設計が必要な点が問題でした。従来のCAR-Tは抗原結合部位が固定され、単一の腫瘍タンパク質だけを標的にしていました。

この課題に対し、シカゴ大学の研究チームは標的化と攻撃の仕組みを分離するモジュラー型システム「GA1CAR」を設計しました。改変した免疫細胞は専用のドッキング部位を持ち、そこに短命の抗体断片（Fab）が可逆的に結合します。Fabが結合している間だけ細胞は活性化し、Fabを投与しなければ細胞は不活性のまま残ります。Fabは循環半減期が約2〜3日と短いため、投与をやめれば患者から細胞を除去せずに治療を一時停止できます。Anthony Kossiakoffはこの仕組みを「プラグアンドプレイの装置のように機能する」と表現しました。

動物モデルでは、乳がんと卵巣がんに対して異なるFab断片を用いることでGA1CAR-T細胞が腫瘍を見つけて攻撃しました。GA1CARは従来型改変細胞と同等かそれ以上の効果を示し、同じ標的に対してより強い活性化と多くの炎症性サイトカイン産生を示しました。モジュラー型細胞は長期間機能を維持し、数週間後に新たなFab投与で再活性化できました。

研究チームはGA1CARを放射線療法と組み合わせる方法や、体内でより長く持続し腫瘍に届きやすいFab断片の作製を検討しています。本研究はScience Advancesに掲載され、シカゴ大学の放射線・細胞腫瘍学部門と生化学・分子生物学部門の共同研究として行われました。Kossiakoffはファージディスプレイ技術を用いてGA1およびFabの変異体を開発しました。資金はSearle Foundation（Chicago Biomedical Consortiumの後援を通じて）、Ludwig Foundation for Cancer Research、およびNational Cancer Instituteから提供されました。