La terapia immunitaria con CAR‑T ha trasformato alcune cure per leucemie e linfomi, ma nei tumori solidi i risultati restano modesti per vari motivi: scarsa penetrazione nei tessuti tumorali, effetti collaterali tossici, resistenza quando i tumori perdono le proteine bersaglio e la necessità di ingegnerizzare nuove cellule per ogni paziente. Inoltre le CAR‑T convenzionali usano un dominio di legame all'antigene fisso, quindi riconoscono un solo bersaglio.
Per superare questi limiti, ricercatori della University of Chicago hanno messo a punto GA1CAR, una piattaforma modulare che separa il riconoscimento del bersaglio dalla componente d'attacco. Le cellule ingegnerizzate portano un sito di ancoraggio che accetta brevi frammenti di anticorpo (Fab). I Fab forniscono l'informazione per il riconoscimento tumorale e si connettono in modo reversibile al sito di ancoraggio; in assenza del Fab le GA1CAR‑T restano inattive. Il Fab di targeting ha una breve emivita in circolo, quindi interromperne la somministrazione permette di mettere in pausa la terapia senza rimuovere le CAR‑T dal paziente.
Nei modelli animali di tumore al seno e all'ovaio, le GA1CAR‑T sono arrivate ai tumori e li hanno attaccati usando diversi Fab mirati a marcatori delle cellule cancerose. In questi esperimenti le GA1CAR‑T hanno ridotto la crescita tumorale tanto quanto, o meglio, delle cellule ingegnerizzate convenzionali: hanno mostrato maggiore attivazione e prodotto più citochine infiammatorie in risposta allo stesso bersaglio. Le cellule modulari hanno mantenuto la funzione per periodi prolungati e sono state riattivate settimane dopo con nuove dosi di Fab.
Il gruppo sta esplorando combinazioni con radioterapia e il progetto di Fab con maggiore persistenza e migliore capacità di raggiungere i tumori. Lo studio, pubblicato su Science Advances, è frutto di una collaborazione tra il dipartimento di radioterapia e oncologia cellulare e il dipartimento di biochimica e biologia molecolare di UChicago. Anthony Kossiakoff ha sviluppato varianti GA1 e Fab usando la tecnologia del phage display. I finanziamenti sono arrivati dalla Searle Foundation sotto gli auspici del Chicago Biomedical Consortium, dalla Ludwig Foundation for Cancer Research e dal National Cancer Institute. Kossiakoff ha descritto il sistema come «come un dispositivo 'plug-and-play'», poiché cambiando il Fab è possibile reindirizzare le stesse CAR‑T verso bersagli diversi.
Parole difficili
- ingegnerizzare — modificare geneticamente o cellularmente un organismo
- piattaforma — sistema modulare usato per applicazioni biologiche
- modulare — composto da parti intercambiabili o separate
- ancoraggio — sito dove qualcosa si collega o si fissa
- emivita — tempo in cui una sostanza si dimezza nel sangue
- penetrazione — capacità di raggiungere l'interno di un tessuto
- citochina — molecola che regola la risposta infiammatoriacitochine
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Domande di discussione
- Quali vantaggi e rischi vedi nell'uso di una piattaforma modulare come GA1CAR nel trattamento dei tumori solidi?
- In che modo la possibilità di «mettere in pausa» la terapia influenzerebbe le scelte di trattamento per un paziente?
- Lo studio cita la combinazione con radioterapia e l'ottimizzazione dei Fab; quali risultati speri possano derivare da queste strategie?
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