Medir fármacos que atacam PRMT5 ligado ao metabólito tumoral ^{CEFR B2}

Pesquisadores descreveram um método para medir diretamente o engajamento de fármacos com uma forma específica da proteína PRMT5 presente em tumores, ligando metabolismo tumoral à eficácia e seletividade dos inibidores. O trabalho visa desenvolver terapias de precisão que atinjam células cancerígenas sem afetar células normais.

A diferença central é que, em células normais, PRMT5 interage com o cofator SAM, enquanto em tumores com mutação ou deleção do gene MTAP — presente em cerca de 10 a 15 por cento dos casos — PRMT5 fica associado ao metabólito MTA. Essa mudança altera a farmacologia da proteína e cria uma janela de seletividade para fármacos que dependem da presença de MTA.

Para detectar e quantificar essa interação, as equipas aplicaram um ensaio por biossensor baseado na tecnologia NanoBRET Target Engagement da Promega. A University of Oxford desenhou a sonda CBH-002, uma probe BRET permeável a células que se liga a um PRMT5-NanoLuc codificado geneticamente e reporta o engajamento do alvo em células vivas. Elizabeth Mira Rothweiler e colaboradores mostraram que o CBH-002 consegue medir vários tipos de inibidores e é sensível aos níveis de metabólitos, revelando como o MTA influencia a seletividade dos compostos.

Ani Michaud e coautores destacam que esta é, segundo eles, a primeira caracterização direta desse mecanismo de inibição não competitiva em células vivas. Os resultados apontam para uma nova classe de fármacos que atuam apenas quando PRMT5 está ligado ao MTA, concentrando a atividade no tecido tumoral. O estudo é uma colaboração entre Stony Brook University, University of Oxford, Boston University e Promega Corporation, com apoio de várias organizações, incluindo os NIH.