Pesquisadores descreveram um método para medir diretamente o engajamento de fármacos com uma forma específica da proteína PRMT5 presente em tumores, ligando metabolismo tumoral à eficácia e seletividade dos inibidores. O trabalho visa desenvolver terapias de precisão que atinjam células cancerígenas sem afetar células normais.
A diferença central é que, em células normais, PRMT5 interage com o cofator SAM, enquanto em tumores com mutação ou deleção do gene MTAP — presente em cerca de 10 a 15 por cento dos casos — PRMT5 fica associado ao metabólito MTA. Essa mudança altera a farmacologia da proteína e cria uma janela de seletividade para fármacos que dependem da presença de MTA.
Para detectar e quantificar essa interação, as equipas aplicaram um ensaio por biossensor baseado na tecnologia NanoBRET Target Engagement da Promega. A University of Oxford desenhou a sonda CBH-002, uma probe BRET permeável a células que se liga a um PRMT5-NanoLuc codificado geneticamente e reporta o engajamento do alvo em células vivas. Elizabeth Mira Rothweiler e colaboradores mostraram que o CBH-002 consegue medir vários tipos de inibidores e é sensível aos níveis de metabólitos, revelando como o MTA influencia a seletividade dos compostos.
Ani Michaud e coautores destacam que esta é, segundo eles, a primeira caracterização direta desse mecanismo de inibição não competitiva em células vivas. Os resultados apontam para uma nova classe de fármacos que atuam apenas quando PRMT5 está ligado ao MTA, concentrando a atividade no tecido tumoral. O estudo é uma colaboração entre Stony Brook University, University of Oxford, Boston University e Promega Corporation, com apoio de várias organizações, incluindo os NIH.
Palavras difíceis
- engajamento — ligação ou interação direta entre fármaco e alvo
- cofator — molécula necessária para atividade de uma enzima
- metabólito — produto do metabolismo dentro de células
- seletividade — capacidade de afetar alvo sem afetar outros
- inibidor — composto que reduz ou bloqueia uma proteínainibidores
- mutação — alteração na sequência do DNA de um gene
Dica: passe o mouse, foque ou toque nas palavras destacadas no artigo para ver definições rápidas enquanto lê ou ouve.
Perguntas para discussão
- Como a dependência de MTA em tumores pode melhorar a seletividade de novos fármacos? Dê exemplos de efeitos positivos e riscos potenciais.
- Que vantagens e limitações você vê em usar um ensaio em células vivas, como o NanoBRET, para desenvolver terapias de precisão?
- Que desafios práticos podem existir para aplicar numa clínica terapias que só atuam quando PRMT5 está ligado ao MTA?
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