O trabalho propõe a chamada inibição vertical: combinar rifampicina com um segundo composto que ataca a mesma via de transcrição, mas numa etapa distinta. Estudos bioquímicos mostraram que o AAP-SO2 se liga à RNA polimerase bacteriana num sítio diferente daquele da rifampicina e retarda especificamente a fase de alongamento da transcrição. Assim, os dois fármacos bloqueiam etapas distintas do mesmo processo.
Essa diferença de ação explica também por que a combinação pode vencer a mutação de resistência βS450L. Essa mutação permite escapar da rifampicina, mas torna a RNA polimerase mais lenta e sujeita a patinar. O AAP-SO2 explora essa fragilidade: matou o mutante βS450L em cultura e eliminou a mutação da população ao restabelecer a vulnerabilidade à rifampicina.
Em testes, a combinação foi aditiva em cultura líquida, mas no modelo em coelho — pensado para imitar tecido adormecido em aglomerados — houve sinergia e uma morte bacteriana muito maior. Nesse cenário, os investigadores estimaram que a adição do AAP-SO2 aumentou a potência da rifampicina em 30 vezes. Como o AAP-SO2 foi desenvolvido como sonda de prova de conceito, o próximo passo é sintetizar um derivado estável; a equipa depositou um pedido de patente provisório.
O trabalho foi divulgado pela Rockefeller University e publicado em Nature Microbiology. Investigadores citados incluem Elizabeth Campbell, Vanisha Munsamy-Govender, Barbara Bosch e Jeremy Rock.
Palavras difíceis
- inibição — ato de reduzir ou impedir uma atividade biológicainibição vertical
- rifampicina — antibiótico que bloqueia a enzima que faz a transcrição
- RNA polimerase — enzima que sintetiza RNA a partir do DNARNA polimerase bacteriana
- alongamento — etapa em que a cadeia de RNA aumenta de comprimento
- sinergia — efeito conjunto maior que soma dos efeitos isolados
- derivado — composto químico obtido a partir de outroderivado estável
Dica: passe o mouse, foque ou toque nas palavras destacadas no artigo para ver definições rápidas enquanto lê ou ouve.
Perguntas para discussão
- Que vantagens e riscos podem existir ao desenvolver um derivado estável do AAP-SO2 antes de uma patente definitiva?
- Por que os resultados em cultura líquida podem diferir dos observados no modelo em coelho que imita tecido adormecido?
- Como a estratégia de atacar etapas distintas da mesma via poderia influenciar o tratamento de outras resistências bacterianas?
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