Tuberculose blijft wereldwijd de belangrijkste dodelijke infectieziekte en de behandeling steunt sterk op rifampicine, dat RNA‑polymerase (RNAP) van de bacterie blokkeert. Toenemende resistentie tegen rifampicine benadrukt de beperkingen van die eenzame strategie. Een studie in Nature Microbiology beschrijft een alternatieve aanpak: rifampicine combineren met een tweede verbinding die dezelfde route op een ander punt aanvalt.
Onderzoekers testten rifampicine samen met de proefverbinding AAP‑SO2. Experimenteel werk liet zien dat AAP‑SO2 rechtstreeks bindt aan bacteriële RNAP op een andere bindingsplaats dan rifampicine en specifiek de elongatiefase van transcriptie vertraagt. Daarmee blokkeren de twee middelen verschillende stappen van hetzelfde proces, een strategie die de auteurs "verticale remming" noemen.
De studie verklaart ook waarom deze combinatie de veelvoorkomende resistentiemutatie βS450L kan overwinnen. Die mutatie beschermt tegen rifampicine maar veroorzaakt tegelijk langzamere transcriptie en vaker vastlopen van RNAP; AAP‑SO2 speelt in op die zwakte, doodde de βS450L‑mutant in kweek en verwijderde de mutatie uit de populatie. In vloeibare kweek waren de effecten additief, maar in een konijnenmodel dat sluimerende, clusterachtige weefsels nabootst, waren de middelen synergistisch en doodden ze samen veel meer bacteriën. In die setting schatten de onderzoekers dat toevoeging van AAP‑SO2 de werkzaamheid van rifampicine ongeveer 30‑voudig verhoogde.
AAP‑SO2 is bedoeld als proof‑of‑concept en niet als direct kandidaat‑geneesmiddel; de volgende stap is het ontwikkelen van een stabielere afgeleide. Het team diende een voorlopige patentaanvraag in. Geciteerde onderzoekers zijn onder meer Elizabeth Campbell, Vanisha Munsamy‑Govender, Barbara Bosch en Jeremy Rock. Het werk werd gerapporteerd door Rockefeller University en verschijnt in Nature Microbiology.
Moeilijke woorden
- rifampicine — antibioticum dat de bacteriële RNA‑polymerase blokkeert
- resistentie — vermindering van gevoeligheid voor een geneesmiddel
- mutatie — verandering in het DNA van een organisme
- elongatiefase — deel van transcriptie waarin RNA verlengd wordt
- verticale remming — tegengaan van meerdere stappen in hetzelfde proces
- synergistisch — samenwerking van middelen met sterker effect
Tip: beweeg de muisaanwijzer over gemarkeerde woorden in het artikel, of tik erop om snelle definities te zien terwijl je leest of luistert.
Discussievragen
- Welke voordelen en nadelen ziet u bij het combineren van twee middelen die hetzelfde proces op verschillende punten remmen?
- Hoe belangrijk is het volgens u dat onderzoekers stabielere afgeleiden van AAP‑SO2 ontwikkelen voordat klinische tests beginnen?
- Hoe zou het verminderen van resistentie de behandeling van tuberculose wereldwijd kunnen beïnvloeden?
