Kanser hücrelerine yönelik ilaç etkileşimini ölçen yeni biyosensör ^{CEFR B2}

Çalışma PRMT5 (protein arginin metil transferaz 5) üzerinde yoğunlaşıyor; PRMT5 gen düzenlemesinde rol oynayan ve uzun süredir ilaç hedefi olarak araştırılan bir enzimdir. Normal hücrelerde PRMT5 molekülü SAM ile etkileşirken, MTAP geninin mutasyonu veya kaybı durumunda tümör hücrelerinde MTA molekülü birikiyor ve PRMT5 ile etkileşime giriyor. Makalede tüm kanserlerin yaklaşık %10 ila %15’inde MTAP değişikliği olduğuna değiniliyor.

Araştırma ekipleri, ilaçların PRMT5’in MTA ile bağlı formuna bağlanmasını test etmek için Promega’nın NanoBRET Target Engagement teknolojisine dayanan bir biyosensör yaklaşımı kullandı. Oxford Üniversitesi ekibi genetik olarak kodlanmış bir PRMT5‑NanoLuc biyosensörüne bağlanan ve canlı hücrelerde ilaç‑hedef etkileşimini raporlayan hücre içine geçebilen CBH‑002 adlı bir BRET probu tasarladı. Elizabeth Mira Rothweiler ve çalışma arkadaşları CBH‑002’nin farklı PRMT5 inhibitörlerini ve metabolit düzeylerine duyarlılığını ölçebildiğini buldu.

Ani Michaud ve diğer yazarlar, bunun canlı hücrelerde bu tür bir yarışmalı olmayan inhibitör mekanizmasının ilk doğrudan karakterizasyonu olduğunu belirtiyor. Biyosensör ekiplerin farklı inhibitörlerin belirli metabolik koşullar altında nasıl davrandığını incelemesine ve bazı tümörlerin neden savunmasız hâle geldiğini anlamasına olanak sağladı. Yazarlar, bulguların PRMT5’in MTA ile bağlı olduğu durumlarda etkili ve tümör dokusuyla sınırlı yeni bir tümöre özgü ilaç sınıfına işaret ettiğini söylüyor.

Çalışma Stony Brook University, University of Oxford, Boston University ve Promega Corporation arasında bir işbirliği olarak yürütüldü ve National Institutes of Health (NIH) dahil birkaç kuruluşun desteğini aldı.