Tế bào CAR-T truyền thống gặp nhiều hạn chế khi ứng dụng cho khối u rắn: khả năng thâm nhập vào khối u kém, tác dụng phụ độc hại, hiện tượng kháng thuốc khi khối u mất protein mục tiêu, và nhu cầu thiết kế lại tế bào cho từng bệnh nhân. Một điểm hạn chế khác là miền liên kết kháng nguyên cố định, chỉ nhắm một protein trên tế bào ung thư.
Nhóm nghiên cứu tại Đại học Chicago phát triển một nền tảng mô-đun gọi là GA1CAR, tách phần định hướng khỏi bộ máy tấn công. Tế bào được chỉnh sửa mang một điểm ghép (docking site) để nhận các đoạn Fab ngắn. Những Fab này cung cấp định hướng khối u và kết nối có thể đảo ngược; nếu không có Fab, tế bào GA1CAR-T sẽ ở trạng thái bất hoạt. Fab có thời gian bán hủy trong tuần hoàn khoảng hai đến ba ngày, nên việc ngừng tiêm Fab có thể tạm dừng liệu pháp mà không phải lấy tế bào CAR-T ra khỏi bệnh nhân. Việc thay Fab cho phép hướng cùng một tế bào CAR-T tới các mục tiêu ung thư khác nhau.
Trong mô hình động vật của ung thư vú và buồng trứng, GA1CAR-T tìm và tấn công khối u bằng các mảnh Fab khác nhau. Trong các nghiên cứu này, GA1CAR-T hoạt động tương đương hoặc tốt hơn tế bào chỉnh sửa truyền thống: cả hai giảm phát triển khối u, nhưng GA1CAR-T thể hiện mức hoạt hóa lớn hơn và sản sinh nhiều cytokine viêm hơn khi đáp ứng cùng mục tiêu. Các tế bào mô-đun còn giữ chức năng lâu dài và có thể được kích hoạt lại sau vài tuần bằng liều Fab mới.
Nhóm đang thử kết hợp nền tảng GA1CAR với xạ trị và phát triển các đoạn Fab bền hơn trong cơ thể để tới khối u hiệu quả hơn. Công trình được công bố trên Science Advances, là hợp tác giữa khoa Xạ trị và Ung bướu tế bào và khoa Hóa sinh và Sinh học phân tử của UChicago. Anthony Kossiakoff phát triển các biến thể GA1 và Fab bằng công nghệ phage display. Kinh phí đến từ Searle Foundation dưới sự bảo trợ của:
- Chicago Biomedical Consortium
- Ludwig Foundation for Cancer Research
- National Cancer Institute
Từ khó
- khối u rắn — mô ung thư đặc, không rỗng hoặc lỏng
- miền liên kết — phần của phân tử nhận diện mục tiêu trên tế bàomiền liên kết kháng nguyên
- điểm ghép — vị trí trên tế bào để gắn phân tử khácđiểm ghép (docking site)
- bất hoạt — trạng thái không hoạt động, không tấn công tế bào
- thời gian bán hủy — khoảng thời gian để lượng thuốc giảm một nửathời gian bán hủy trong tuần hoàn
- cytokine viêm — phân tử tín hiệu gây phản ứng viêm trong cơ thể
Mẹo: di chuột, dùng phím Tab hoặc chạm vào các từ được tô sáng trong bài để xem định nghĩa nhanh ngay khi bạn đọc hoặc nghe.
Câu hỏi thảo luận
- Theo bạn, lợi ích chính của mô-đun GA1CAR so với tế bào CAR-T truyền thống là gì? Hãy nêu 1–2 lý do từ bài.
- Những thách thức hoặc rủi ro nào có thể phát sinh khi sử dụng Fab để điều khiển tế bào GA1CAR-T?
- Việc kết hợp GA1CAR với xạ trị có thể mang lại lợi ích gì cho bệnh nhân ung thư? Giải thích ngắn.
